Началото на музея е поставено още в далечната 1917 г. от големия етнограф и родоповед Стою Шишков, но е обособен като специално изграден Регионален музей през 1952 г.

Къщата е емблематична за културния живот на Пловдив. В нея се провеждат театрални спектакли, концерти, изложби, литературни премиери, срещи с едни от изявените творци на страната.

Този забележителен възрожденски дом е построен през 1863 г. изцяло в стила на европейския класицизъм. Но някои чужди изследователи не без основание оприличават сградата с италианско палацо от епохата на Ренесанса.